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血脑屏障阻止抗体进入大脑。这限制了抗体疗法在治疗脑肿瘤等脑部疾病中的潜在应用。
在身体的其他部位，有超过100种经美国食品和药物管理局批准的治疗性抗体被医疗团队用于治疗癌症、自身免疫性疾病、传染病和代谢疾病。找到将治疗性抗体通过血脑屏障(从外周血流进入中枢神经系统)运输的 方法，可能会创造出对大脑有效的治疗方法。
在《细胞与发育生物学前沿》杂志上发表的一项新研究中，伯明翰阿拉巴马大学的研究人员报告说，在治疗性抗体曲妥珠单抗的铰链和近铰链区域添加一种经fda批准的可生物降解聚合物，有效地促进了这种人类单克隆IgG1抗体的脑递送。曲妥珠单抗用于治疗乳腺癌和其他几种癌症。
该平台的前期工作包括体外实验和小鼠模型实验。研究人员说，这种输送系统还需要进一步优化和测试，但他们注意到，他们简单的方法将抗体疗法转化为一种可由大脑输送的形式，并保持抗体的医疗功能。
该研究的负责人、UAB微生物系副教授Masakazu Kamata博士说:“对大脑进入的担忧困扰着针对脑部疾病的抗体疗 法的发展，阻碍了实验室产生的抗体在临床实践中的医学转化。”“在这种情况下，这种简单的方法具有巨大的潜力，不仅可以作为重新利用当前抗体治疗方法的平台，还可以鼓励设计新的抗体，用于治疗脑部疾病。”
所使用的生物相容性聚合物是聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，或PMPC，链长为50、100或200个单体。研究人员已经发现，这种非免疫原性聚合物可以与构成血脑屏障的脑微血管内皮细胞上的两个受体结合，然后这些细胞可以通过胞吞作用将聚合物移动到血脑屏障上。FDA已经批准这种聚合物作为可移植设备的涂层材料。胞吞作用是一种特殊的运输，细胞外的货物被带入细胞内，穿过细胞质到达细胞的另一边，然后释放。
UAB研究人员能够在曲妥珠单抗IgG1铰链和近铰链区域切割四个链间二硫键，产生巯基。然后将每个巯基与PMPC的一个链偶联，以产生具有三种链长之一的曲妥珠单抗分子，他们将其标记为Tmab-PMPC50,
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Tmab-PMPC100和Tmab-PMPC200。
这些修饰抗体中的每一种仍然与表达HER2抗原(曲妥珠单抗的靶标)的细胞保持曲妥珠单抗特异性结合。Tmab-PMPC50和Tmab-PMPC100都被内化到HER2阳性细胞中，并促进抗体依赖性细胞死亡，这是曲妥珠单抗杀死HER2阳性乳腺癌细胞的医学功能。
研究人员随后表明，PMPC结合曲妥珠单抗通过胞吞途径增强了血脑屏障上的上皮细胞穿透血脑屏障。易位Tmab-PMPC100在有效穿透血脑屏障方面表现最好，同时保留了曲妥珠单抗的表位识别能力，即抗体与抗原靶标结合的能力。
在小鼠模型中，Tmab-PMPC100和Tmab-PMPC200在脑穿透方面比天然曲妥珠单抗好5倍。在初步的体外和小鼠模型实验中，聚合物修饰的曲妥珠单抗不会诱导神经毒性，不会对肝脏产生不良影响，也不会破坏血脑屏障的完整性。
Kamata说:“这些发现共同表明，PMPC偶联实现了治疗性抗体(如曲妥珠单抗)的有效脑递送，而不会引起不良反应，至少在肝脏、血脑屏障或大脑中是这样。”
研究人员指出，其他人也在研究如何让抗体等货物穿过血脑屏障。
在导致当前研究的工作中，UAB研究人员已经证明，他们可以将各种大分子货物包裹在PMPC外壳内，这些纳米胶囊在小鼠和非人类灵长类动物中表现出延长血液循环
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，降低免疫原性和增强大脑输送。
然而这个系统也有缺点。纳米胶囊需要添加靶向配体以使其到达疾病目标，以及可降解的交联剂，以便在该位点释放货物。不幸的是，与疾病相关的微环境往往缺乏可以触发交联剂降解的条件。
其他寻求突破血脑屏障的研究人员已经研究了除PMPC以外的各种促进运输的配体，如来自微生物和毒素的配体，或内源性蛋白质，如脂蛋白。这些通常具有不希望的表面特性，如高免疫原性、高疏水性或带电。PMPC没有表现出这些不受欢迎的特征。
与Kamata共同撰写了这项研究，“聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱)的位点定向偶联，用于增强抗体的脑递送”，由UAB微生物学系的Jie
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Ren, Chloe E. Jepson, Charles J. Kuhlmann, Stella Uloma Azolibe和Madison T. Blucas共同撰写;Sarah L. Nealy, UAB化学系Eugenia Kharlampieva;UAB神经外科大冢聪;以及UAB病理学系的Yoshiko Nagaoka-Kamata。
更多信息:任杰等，2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的位点偶联增强抗体的脑递送，Frontiers in Cell and Developmental Biology(2023)。DOI: 10.3389 / fcell.2023.1214118
由阿拉巴马大学伯明翰分校提供
引文:增强的脑部抗体输送增强了治疗脑部疾病的潜力(2024,1月3日)，检索自2024年1月3日httpsokphys.org/news/2024-01-brain-delivery-antibodies-heightens-potential.html
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